12月10日，昆明理工大學醫學部基礎醫學院孫博、丹麥奧爾堡大學Mette Nyegaard，以及加拿大卡爾加里大學S.R. Wayne Chen教授作為共同通訊作者，在Circulation（IF=35.5）雜志上在線發表題為“Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor 1 Gain-of-Function Increases the Risk for Cardiac Arrhythmias in Mice and Humans”的研究論文。該研究揭示了肌醇1,4,5-三磷酸受體1（ITPR1）在心臟心律失常中的潛在作用，為心臟病學領域帶來了新的突破。
ITPR1是細胞內主要位于肌漿網/內質網膜上的Ca2?釋放通道。在肌醇1,4,5-三磷酸（IP?）的控制下，ITPR1通過調控細胞內鈣離子的釋放，參與多種重要的生理過程。盡管ITPR1作為已知與運動障礙相關的基因，但其在心臟病理學中的作用鮮有研究。本研究通過對ITPR1基因的深入分析，首次揭示了其功能增強突變（Gain-of-Function, GOF）與心臟心律失常的發生密切相關。
通過分析開放數據庫中的人類基因突變，研究人員首次識別出多種與心臟心律失常相關的ITPR1基因GOF突變（見圖）。這些突變在體外實驗中表現出增強的功能，突顯了ITPR1在心臟電生理異常中的潛在作用。在攜帶ITPR1 GOF突變的小鼠模型中，研究發現這些小鼠具有更高的應激誘導室性心律失常的風險。通過鈣離子成像和電生理記錄，科學家們發現，ITPR1 GOF突變增加了Purkinje細胞中自發性鈣離子釋放、延遲后去極化和觸發活動等異常電生理現象。此外，通過分析英國生物庫的基因數據集，研究人員發現多種稀有的ITPR1 GOF突變與心臟心律失常有顯著的關聯。這為我們理解ITPR1在心律失常發生中的作用提供了新的線索，為心臟疾病的遺傳學研究和臨床診斷開辟了新的方向。
該研究的臨床意義在于：揭示ITPR1作為心臟心律失常的潛在風險基因。雖然ITPR1主要與神經系統的運動障礙相關，但本研究首次表明其也是心臟心律失常的一個重要風險基因。ITPR1基因的功能增強可能成為心臟病理變化的新驅動因素。由于ITPR1與心律失常的密切關聯，建議將ITPR1基因納入臨床心律失常的遺傳檢測項目。通過早期識別相關基因變異，能夠為高風險人群提供精準的預防和治療策略。針對ITPR1基因功能的調控，可能為降低心臟心律失常的風險開辟新的治療途徑。通過開發相應的藥物或治療方法，調節ITPR1的異?；钚?，或許能夠有效降低心律失常的發生率。
這項研究不僅為ITPR1基因在心臟功能中的作用提供了新的證據，也為心律失常的早期診斷和精準治療開辟了新的方向。隨著更多研究的深入，有望為臨床治療提供更加個性化和有效的策略。
該研究受到中國國家自然科學基金面上項目的資助。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070563
