近日，徐州醫科大學血液病研究所在血小板產生領域取得重要進展。相關研究成果以“Notch1 regulates hepatic thrombopoietin production”為題，發表在血液學領域頂級期刊Blood（IF=21，中科院1區Top期刊）。
血小板生成素（TPO）參與調控巨核細胞分化和血小板產生。TPO主要在肝臟合成，其水平的異常參與多種疾病的發生和發展。在正常生理狀況下，體內衰老去唾液酸化血小板通過與肝細胞表面的Ashwell-Morell receptor（AMR）受體結合調控肝細胞TPO的合成和分泌。但目前關于調控肝細胞TPO產生的機制研究較少。
該研究利用肝細胞特異性Notch1敲基因小鼠發現敲除肝細胞Notch1顯著降低小鼠血小板的數目及血漿和肝臟TPO的表達水平。同時，肝細胞Notch1敲除小鼠骨髓中巨核細胞的成熟和分化狀態顯著受到抑制，而額外補充TPO則可促進Notch1敲除小鼠骨髓中巨核細胞的分化和增加外周循環中血小板的數目。RNA-Seq分析小鼠肝臟標本發現多種表達差異基因。KEGG通過富集分析發現這些表達差異的基因富集在JAK-STAT信號通路。與此一致，Notch1敲除的原代肝細胞內JAK2/STAT3的磷酸化水平顯著降低。此外，Notch1敲除后顯著抑制了去唾液酸化血小板介導的肝細胞內TPO的合成及下游靶基因Hes5的表達。機制研究發現，去唾液酸化血小板引起肝細胞內Hes5與JAK2/STAT3結合，進而介導STAT3的磷酸化，調控肝細胞內TPO的轉錄和翻譯。進一步研究發現，肝細胞AMR受體與去唾液酸化血小板結合促進肝細胞內Notch1信號通路的活化。同時，去唾液酸化血小板表面表達的Dll4通過與肝細胞表面的Notch1受體結合，引起Notch1信號通路的活化和靶基因Hes5的表達，進而調控STAT3磷酸化和TPO合成。本項研究揭示了Notch1在調控正常生理狀態下肝臟合成TPO中的關鍵作用，提示其可能是調控體內TPO水平的關鍵靶點，為TPO水平異常相關疾病的治療提供潛在策略。
上述工作得到了美國Versiti 血液研究所和轉化糖組學中Hervé Falet和Karin M. Hoffmeister教授的點評（Blood Commentary），高度評價和贊揚了該研究工作，指出該研究工作填補了AMR是通過何種機制參與調控肝細胞TPO的產生這一空白，加深了對生理狀況下肝細胞TPO產生調控機制的認識和理解，為進一步調節體內TPO的水平提供了一種新的選擇。
論文通訊單位為徐州醫科大學血液病研究所/徐州醫科大學附屬醫院血液科。徐州醫科大學附屬醫院血液科孫月月醫師、徐州醫科大學碩士研究生童歡和褚翔為論文共同第一作者，徐州醫科大學血液病研究所喬建林教授、徐開林教授和曾令宇教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金優秀青年基金、國際合作項目和面上項目資助。（作者: 喬建林）
原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2023023559
