近日，西南醫科大學附屬醫院神經外科江涌教授聯合四川大學華西醫院李濤教授和中國科學技術大學曹洋教授在國際知名學術期刊《細胞代謝》（Cell Metabolism，IF: 27.7，五年平均IF: 31.2）上發表了題為Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation 的最新研究成果。文章系統解析了低密度脂蛋白相關受體蛋白1（LRP1）對星形膠質細胞線粒體轉運的重要調控作用，首次揭示了LRP1通過調節細胞代謝影響ARF1乳酸化修飾，進而調控星形膠質細胞-神經元細胞間線粒體轉移的作用機制。西南醫科大學附屬醫院江涌教授、四川大學華西醫院李濤教授、中國科學技術大學曹洋教授為該論文的共同通訊作者。
在中樞神經系統中，星形膠質細胞-神經元細胞間的線粒體傳遞對于維持神經元細胞的有氧呼吸和能量供給具有重要的意義，靶向線粒體轉移的干預手段應用于疾病的預防與治療也展現出了較好的應用潛力。
為了探究LRP1對星形膠質細胞線粒體轉運的重要調控作用，江涌教授團隊借助慢病毒轉染構建了LRP1敲減的星形膠質細胞原代細胞和細胞系，通過離心收集細胞培養基中的線粒體，證實LRP1缺失后培養基中的線粒體數量明顯減少，但其功能并未受到顯著影響。進一步的氧-糖剝奪（OGD）實驗證實，LRP1介導的線粒體外排在星形膠質細胞保護神經元免受損傷過程中發揮重要作用。團隊進一步發現LRP1的缺失并不影響既往已報道的機制通路，說明LRP1調控星形膠質細胞線粒體外排的過程可能存在新的機制。
既往文獻報道LRP1參與調控中樞神經系統的代謝穩態，為了明確LRP1對星形膠質細胞代謝的影響，研究成員通過代謝組學聯合13C同位素標記方式證實，LRP1參與調控星形膠質細胞的葡萄糖攝取進而影響乳酸的生成。并進一步證實LRP1調控的乳酸代謝影響星形膠質細胞的線粒體外排過程。團隊通過免疫共沉淀和乳酸化修飾點抗體證實ARF1 Kla73在LRP1缺失后發生了顯著改變，并進一步通過點突變的干預方式明確ARF1 K73的乳酸化修飾參與調控了星形膠質細胞線粒體外排。
接下來，江涌教授團隊通過眶后靜脈竇注射靶向星形膠質細胞的AAV，干預LRP1的表達并過表達ARF1乳酸化修飾突變體，發現敲減LRP1或促進ARF1乳酸化修飾可引起腦脊液中星形膠質細胞來源的線粒體數量下降。進一步的免疫熒光和活體雙光子掃描也證實了神經元中星形膠質細胞來源的線粒體明顯減少。隨后，團隊通過建立腦缺血動物模型，借助7.0T 磁共振、行為學評估和共聚焦顯微鏡證實了LRP1-ARF1 Kla73軸在調控星形膠質細胞線粒體轉運中的重要作用。最后，團隊通過腦卒中患者臨床樣本進一步驗證了其研究發現。
總之，該研究揭示了LRP1通過減少星形膠質細胞的乳酸生成，降低ARF1的乳酸化修飾水平，從而調控健康線粒體由星形膠質細胞向神經元的傳遞，這一過程可以拮抗腦缺血后神經損傷。
西南醫科大學附屬醫院神經外科周牮博士、張麗芳助理研究員、彭建華副教授、張先輝實習研究員及碩士研究生張帆為該論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中國科協青年人才托舉工程、四川省自然基金重點項目、四川省國際合作項目等基金支持。（作者:文：彭建華）
