近日，貴州醫科大學貴州省常見慢性疾病發病機制及藥物研究重點實驗室郭兵教授團隊在國際權威期刊《Autophagy》（中科院1區Top期刊，IF:13.3）上發表研究論文“TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defectsin macroautophagyandchaperone-mediated autophagyin adipocytes”。該研究揭示TIGAR通過LRRK2-RAB7B復合體抑制自噬加重肥胖的病理新機制，為治療肥胖提供了一種新的可能。
肥胖是全球最常見的代謝性疾病之一，它能增加2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和其他心血管疾病的發病率。其主要特征是脂肪細胞中甘油三酯的異常堆積。因此，治療肥胖癥的藥物研發一直是醫學研究的熱點和重點。但是，由于其病因復雜，導致肥胖癥的病理機制尚未完全闡明，深入揭示肥胖癥的病理新機制和新靶點對于代謝性疾病的防治具有重要意義。自噬（Autophagy）是一種對細胞穩態至關重要的自我降解過程，在脂肪組織的脂質代謝中發揮著重要作用，可以通過脂質動員來維持能量平衡，進而改善肥胖。TIGAR（Trp53誘導的糖酵解調節磷酸酶）已被確認為糖酵解調節因子，它能將糖酵解途徑轉變為戊糖磷酸旁路，產生大量的NADPH和核糖。目前尚無關于TIGAR在代謝性疾病上的相關報道。
該研究首先從正常飲食喂養的全身性過表達TIGAR轉基因小鼠（TG鼠）中觀察到明顯的肥胖表型，檢測到糖脂代謝相關指標出現紊亂。另外，通過非靶向脂質組學檢測也發現TG鼠白色脂肪組織中脂質組分明顯失調。為了進一步明確其中的分子機制，采用RNA-Seq技術發現在TG鼠白色脂肪組織中Lrrk2和Rab7b基因水平明顯上調，同時，研究還發現了TIGAR可以促進富亮氨酸激酶LRRK2和RAB7B相互作用抑制脂肪細胞中脂滴的溶酶體降解。接下來，研究者證實了在3T3-L1脂肪細胞中過表達TIGAR通過抑制LRRK2的泛素-蛋白酶體降解，從而抑制巨自噬和分子伴侶自噬（CMA），最終導致脂質沉積，進而加劇肥胖。另外，本研究還制備了脂肪組織靶向納米制劑DNL201-NE（DNL201為LRRK2特異性抑制劑），通過尾靜脈注射發現DNL201-NE在小鼠脂肪組織中激活了自噬并減輕了小鼠的肥胖。綜上所述，該研究表明TIGAR在脂肪細胞中通過富亮氨酸激酶LRRK2抑制巨自噬和CMA，在脂質代謝甚至肥胖中發揮著至關重要的作用。這些研究表明TIGAR有望成為治療肥胖和代謝相關疾病的關鍵靶點。
本研究由郭兵教授團隊聯合蘇州大學秦正紅教授團隊完成。貴州省常見慢性疾病發病機制及藥物研究重點實驗室、貴州醫科大學基礎醫學院病理生理學教研室張甜副教授為本論文的第一作者，藥學院副教授令狐克剛和病理生理學教研室碩士研究生譚佳為本論文的共同第一作者。郭兵教授、秦正紅教授、附屬醫院劉麗榮教授為本論文共同通訊作者。該研究是在國家自然科學青年基金（82100623）、國家自然科學地區基金（32360174）、中國博士后面上項目一等資助（2022M720040）、貴州醫科大學青年拔尖人才項目（2022108）、貴州省留學人才擇優資助項目（202214）、貴州省科技廳基礎研究項目（ZK [2024]113）等項目的支持下完成。（作者：張甜 來源：基礎醫學院 編輯：陳祥貴）
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2338576
