乳腺癌的發病率和死亡率日益升高，已成為威脅人類生命健康的主要癌癥類型之一。癌癥的靶向治療具備精準、可控、毒副作用小等優勢，其快速發展可為乳腺癌患者提供了更好的治療選擇。由于乳腺癌的致病機制復雜，當前可用的小分子靶向藥物仍然非常有限。
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K-Akt-mTOR信號通路下游關鍵調控蛋白，在細胞生長、增殖、遷移、代謝、凋亡及自噬等生理過程中發揮重要作用，其異常激活與癌癥的發生與發展密切相關，特別是乳腺癌。靶向mTOR激酶是近年來小分子抗腫瘤藥物研究的熱點，盡管取得了一些進展，但迄今尚無小分子抑制劑上市。由于PI3K相關激酶家族蛋白序列高度同源，使得開發選擇性mTOR激酶抑制劑面臨較大挑戰；同時低選擇性抑制帶來的非靶點相關副作用也引起研究人員極大的關注。
近日，貴州醫科大學化學藥工程中心湯磊/張吉泉團隊在國際知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF: 7.3，藥物化學TOP1）上在線發表研究論文“Design, Synthesis, Formulation, and Bioevaluation of Trisubstituted Triazines as Highly Selective mTOR Inhibitors for the Treatment of Human Breast Cancer”。該研究采用基于結構的藥物分子設計策略，以三期臨床候選藥物Gedatolisib（PT-1）為工具分子，通過結構改造篩選出高選擇性mTOR抑制劑PT-88，該化合物具有較強的抗乳腺癌活性，有良好的臨床開發前景。
湯磊/張吉泉團隊近年的主要研究方向之一是圍繞惡性腫瘤及其發病機制，基于PI3K-Akt-mTOR信號通路開展創新藥物研究，取得了系列創新性成果（J. Med. Chem.,2016, 59, 7268-7274;Eur. J. Med. Chem.,2020, 204, 112637;Eur. J. Med. Chem.,2022,229, 114055;Bioorg. Chem.,2023, 140, 106781;Eur. J. Med. Chem.,2023,260 115754.）。近期，該團隊以泛PI3K/mTOR抑制劑PT-1作為工具分子，根據PI3Ks及mTOR蛋白序列上關鍵殘基的不同，開展理性藥物分子設計，經過兩輪構效關系研究最終發現了高活性mTOR抑制劑PT-88（IC50：1.2 nM）。激酶譜測試顯示（196種激酶），PT-88專一性地結合mTOR，顯示出極高的選擇性。研究進一步通過分子動力學（MD）、關鍵殘基自由能分解及丙氨酸掃描突變等技術對PT-88的分子結合模式進行了分析。
化合物PT-88對乳腺癌細胞株MCF-7具有較好的選擇性和抗增殖活性（0.74μM），通過細胞克隆形成、劃痕、周期阻滯、凋亡、自噬及信號通路抑制等實驗考察了化合物的抗腫瘤機制。為改善優選化合物的藥動學性質，課題組與復旦大學占昌友教授課題組合作，制備了PT-88及陽性對照PT-1的脂質納米圓盤制劑（sND/PT-88和sND/PT-1）。結果顯示，成制劑后PT-88的血漿暴露量提高了近10倍，半衰期及最大血藥濃度均顯著改善。值得注意的是，制劑同時極大地提升了化合物的體內耐受劑量（MTD）。BALB/c裸鼠藥效學研究顯示，20 mg/kg劑量給藥后（i.v., QOD′10），sND/PT-88給藥組的腫瘤生長抑制率（TGI）達到64.1%，顯著優于sND/PT-1（55.9%）及游離藥物PT-88組（45.6%），且具有較好的體內安全性。
該研究通過基于結構的藥物分子設計策略，成功篩選出高活性與選擇性mTOR抑制劑PT-88，化合物已獲發明專利授權保護（ZL202210435526.7）。研究為基于mTOR激酶的創新藥物研究提供了新的工具分子，也為候選藥物分子進入臨床評價提供了新的研究范式。
本研究由湯磊/張吉泉教授團隊、復旦大學占昌友教授團隊以及華南理工大學王領教授團隊共同完成。碩士生孫琪雯為論文第一作者，王領、湯磊、占昌友、張吉泉為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金（82060625, 22267003）、貴州省自然科學基金（ZK[2023]305），貴州省優秀青年科技人才計劃（YQK[2023]030）、貴州醫科大學優秀青年人才計劃（[2022]102）及貴州醫科大學柔性人才計劃（RN21047）等基金資助。（作者：張吉泉 來源：貴州省化學合成藥物研發利用工程技術研究中心 編輯：陳祥貴）
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00173
