近日，藥學院沈祥春教授與附屬醫院李海洋教授團隊在天然倍半萜類小分子藥物改善類風濕性關節炎研究方面取得新進展，相關研究以“Small molecule α-methylene-γ-butyrolactone, an evolutionarily conserved moiety in sesquiterpene lactones, ameliorates arthritic phenotype via interference DNA binding activity of NF-κB”為題發表于國際權威刊物《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院1區藥學TOP期刊，2023年最新IF=14.5）。
類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一種復雜的自身免疫病，其常伴隨異常的炎癥性滑膜增生以及軟骨和骨骼的損傷，嚴重影響患者的健康和生活質量。目前采用的常規藥物未能完全治愈RA或具有一定不良反應。因此，尋找潛在的RA治療靶點和治療藥物至關重要。
倍半萜內酯（Sesquiterpene lactones, SLs）是一類源于菊科植物的活性小分子化合物，它們在多種炎癥模型中表現出較強的抗炎活性。然而，獲取方式繁瑣、含量不高等原因限制了其應用。大量研究提示，α，β-不飽和酮結構廣泛存在于抗炎SLs中，一些具有該結構的SLs在抗炎和RA治療方面顯示出巨大的潛力。
從前期研究中發現的一些實驗現象和文獻報道中受到啟發，研究者系統總結了具有抗炎活性的SLs的主要骨架類型（包括吉馬內酯，愈創木內酯，偽愈創木內酯，桉烷內酯和heliangolides等）并從中獲得以下啟發：大部分的抗炎SLs都包含一個α-亞甲基-γ-丁內酯（α-methylene-γ-butyrolactone，α-M-γ-B）核心結構，這表明α-M-γ-B可能在抗炎SLs中具有關鍵作用。受此啟發，研究者獲取了SLs結構簡化的小分子α-M-γ-B和其他六種結構類似物。相較于其他幾個類似物，α-M-γ-B表現出最強的親電性和最強的體外抗炎活性。α-M-γ-B相較于常見的抗炎藥物（阿司匹林、地塞米松等）具有更強的體外抗炎活性。研究者進一步證實α-M-γ-B通過調控巨噬細胞的極化狀態改善滑膜微環境緩解小鼠關節炎表型。此外，研究者發現α-M-γ-B雖然不抑制核轉錄因子NF-κB的入核，但是α-M-γ-B可以直接靶向NF-κB p65上的半胱氨酸殘基并干擾其與DNA的結合，進而發揮抗炎和RA治療作用。
綜上所述，本研究揭示了α-M-γ-B結構在抗炎SLs中高度進化保守這一特征，基于這一結構特征獲得的結構簡化小分子α-M-γ-B表現出較好的抗炎和RA治療潛力，為SLs類天然小分子在炎癥性疾病治療藥物中的開發提供了寶貴的信息參考。
本研究由沈祥春教授團隊和附屬醫院李海洋教授團隊合作完成，澳門大學中華醫藥研究院余華教授對于本研究的開展給予了大力支持。藥學院副教授令狐克剛博士后為本論文的第一作者，崔文清和李太琴兩位研究生為本論文的共同第一作者。胡曉霞、李海洋、沈祥春為本論文共同通訊作者。該研究是在國家自然科學基金項目（82260801）、中央引導地方基金（[2023]003）、貴州省高層次創新人才十層次項目（GCC[2023]048）、中國博士后科學基金面上項目（M730815）、貴州醫科大學青年拔尖人才項目（2023110）等項目支持下完成。（作者：令狐克剛 來源：藥學院 編輯：陳祥貴）
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524001321
