1月29日，國際知名學術期刊Advanced Science刊發了東西部科研合作新碩果論文《Macrophage CREBZF Orchestrates Inflammatory Response to Potentiate Insulin Resistance and Type 2 Diabetes》論文揭示了抗糖尿病藥物的潛在新靶標。西南醫科大學張春祥教授，中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員是該研究論文的通訊作者。
2型糖尿病在世界范圍內廣泛流行，且患病率仍在持續升高。巨噬細胞積聚的慢性脂肪組織炎癥與人類胰島素抵抗和2型糖尿病的發病密切相關，但是，其中的具體發病機制尚不明確。西南醫科大學教育部代謝性疾病基礎醫藥創新中心張春祥教授與中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員合作研究，首次發現，巨噬細胞CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子（CREBZF）與脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗密切相關，從而證實CREBZF在調控2型糖尿病發病過程中起重要作用。研究人員利用CREBZF巨噬細胞特異性敲除小鼠，發現CREBZF巨噬細胞特異性敲除可顯著緩解脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗。研究人員進一步通過ChIP-seq、RNA-seq等多組學聯合分析，發現CREBZF通過與IκBα競爭性結合p65來促進NF-κB信號通路過度激活，從而加劇炎癥發生。
聯合細胞共培養實驗，研究人員發現CREBZF通過促進巨噬細胞向經典激活M1表型極化，以阻礙脂肪細胞響應胰島素信號。此外，研究人員通過高通量的藥物篩選平臺，發現溴隱亭能夠抑制巨噬細胞中CREBZF活性，并顯著抑制高熱量飲食誘導的促炎表型并改善機體代謝功能紊亂。在臨床脂肪組織樣本中也發現CREBZF高表達，且與促炎相關基因表達和胰島素抵抗呈正相關。
藥物抑制巨噬細胞CREBZF
改善小鼠脂肪組織慢性炎癥與代謝異常
研究提示CREBZF可能是介導肥胖相關慢性炎癥、系統性胰島素抵抗和2型糖尿病的關鍵因子。同時，該研究為通過靶向抑制巨噬細胞CREBZF防治2型糖尿病提供新思路與潛在策略。該研究得到國家自然科學基金委、國家科技部重點研發計劃、上海市市級重大專項及代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題的項目支持。下一步，東西兩地研究團隊將繼續攜手深度合作，開展代謝性疾病診治領域的基礎與轉化研究。
研究論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306685
