貴州醫科大學基礎醫學院貴州省常見慢性疾病發病機制及藥物研究重點實驗室，病理生理學教研室郭兵教授團隊在狼瘡腎炎腎小球損傷機制研究方面取得新進展，相關研究成果以“C/EBPβ isoform-specific regulation of podocyte pyroptosis in lupus nephritis-induced renal injury”為題發表在國際病理學權威學術期刊《The Journal of Pathology》上，該期刊于1892年在英國倫敦創刊，距今已有130年的歷史。
腎小球足細胞損傷是狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN）發生發展的主要原因之一，細胞焦亡程序啟動被認為是導致LN足細胞損傷的關鍵，然而其調控機制尚不完全清楚。該研究首次探索了CCAAT增強子結合蛋白β（C/EBPβ）的兩種異構體在LN腎小球足細胞損傷的關鍵調控作用，發現C/EBPβ對誘導足細胞焦亡的重要影響，揭示C/EBPβ作為轉錄因子通過多重基因轉錄途經介導足細胞焦亡以及LN致腎損傷的機制。
該研究發現，C/EBPβ主要表達在腎小球，其兩種蛋白異構體LAP與LIP在LN患者和小鼠模型中均表達上調，且C/EBPβ的mRNA水平與狼瘡小鼠腎功能損傷程度明顯正相關。細胞實驗中，LN患者血清能明顯誘導C/EBPβ兩種異構體的表達并促進足細胞焦亡進程，而沉默C/EBPβ能逆轉這一效應。動物實驗方面，通過體內注射腺相關病毒沉默C/EBPβ，可明顯改善狼瘡小鼠腎功能，減緩LN致腎損傷的發展。C/EBPβ一方面通過LAP形式直接轉錄激活炎癥小體關鍵蛋白AIM2和Caspase-1的表達，另一方面通過LIP形式轉錄抑制IRAG表達促進IP3R磷酸化介導的內質網Ca2+釋放。有趣的是，細胞內Ca2+水平異常升高對AIM2炎癥小體的聚合和活化有明顯的促進作用?？梢姡珻/EBPβ不僅通過基因轉錄直接參與了炎癥小體關鍵蛋白mRNA水平的表達，同時又通過誘導內質網Ca2+釋放從蛋白層面促進了AIM2炎癥小體各成員間的聚合，最終促進了足細胞的焦亡進程，這種雙信號調控對于轉錄因子來說無疑是一種非常高效和節能的生物學行為。提示C/EBPβ可能成為治療LN的潛在分子靶點。
模式圖：LN腎小球中高表達的C/EBPβ通過多重基因轉錄信號介導了足細胞損傷以及LN導致的腎損傷。
郭兵教授指導的博士研究生鄒惠美同學為該論文的第一作者，郭兵教授和張帆副教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金，貴州省自然科學基金，貴州省優秀研究生科學基金等經費的支持。（作者：張帆 來源：貴州省慢病重點實驗室 編輯：陳祥貴）
