人體內超過50%的蛋白被糖鏈修飾，廣泛分布于各種組織細胞表面和細胞內，參與調控基因轉錄、信號轉導、發育分化、遷移轉化、免疫識別等生命過程。近年來，細胞核內染色質復合物被證明普遍存在一種動態、可逆的O連接N乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修飾，在基因表達調控、細胞命運決定等關鍵生命過程和腫瘤等重大疾病的演進過程中扮演重要角色，被視為一種新的表觀遺傳密碼。染色質O-GlcNAc糖基化的功能和調控機制研究近年來已成為生命科學研究的前沿和熱點。
近日，大連理工大學生命科學與藥學學院劉宇博/張嘉寧團隊在線發表了題為“FOXA1 O-GlcNAcylation-mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer”研究論文。該研究成果揭示了O-GlcNAc糖基化修飾通過調控轉錄組重編程因子先驅因子FOXA1的染色質定位，改變細胞粘附相關多種下游基因表達，從而增強乳腺癌的轉移等惡性表型的新機制。
研究工作將糖生物學與功能基因組學方法相結合，構建了跨維度整合分析糖基化FOXA1功能的研究策略。闡明了O-GlcNAc糖基化FOXA1在乳腺癌演進，尤其是侵襲轉移過程中扮演的角色（圖1）。通過解析O-GlcNAc修飾位點，針對野生型和特異性糖位點突變型靶蛋白，通過免疫共沉淀與蛋白質譜分析，解析O-GlcNAc糖基化修飾對靶蛋白與其他染色質共調節因子互作譜的影響；通過染色質免疫共沉淀法，在全基因組水平系統分析O-GlcNAc糖基化對FOXA1轉錄調節活性及其下游靶基因轉錄表達的影響，發現新的糖蛋白調控的乳腺癌轉移表型相關下游基因；聯合生物信息學分析，揭示受O-GlcNAc修飾調節的FOXA1共調節因子及下游基因影響腫瘤發生發展過程的作用機制。這項研究工作闡明了異常的FOXA1糖基化在乳腺癌進展和轉移中的重要性，系統解析了FOXA1的O-GlcNAc修飾重塑細胞增殖、轉移表型的作用機制，為乳腺癌轉移治療提供潛在的防治新靶點和新策略。
圖1 O-GlcNAc修飾調控FOXA1互作譜，引發FOXA1的染色質定位轉換
相關成果發表在國際頂級學術期刊Science Advances（《科學·進展》）上。大連理工大學為論文的第一完成單位，生命科學與藥學學院研究生劉雅婕、于愷然和北京工業大學孔曉天為該論文的共同第一作者，大連理工大學劉宇博副教授、張嘉寧教授、中國科學院大連化學物理研究所吳思晉副研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、中央高?；究蒲谢痦椖康闹С?。（來源：生命科學與藥學學院 作者：劉宇博 編輯：于舒雯）
